群馬大学大学院医学系研究科 小児生体防御学分野（小児科）
教授　森川昭廣
教授　金澤　崇
助教　田村一志
医員　塚田昌大

はじめに
　子どものがんは、種類やできる場所、性質、顕微鏡で見た所見が大人のものと異なります。小児では血液のがんである白血病（医学的にがんとは言いませんが）がもっとも多く見られます。ついで神経芽腫を含む交感神経から発生する悪性腫瘍、脳腫瘍などが多く見られます。また、ほとんど各臓器から発生しますが、組織の芽や器官の芽となるところの細胞から発生するものが見られます。そして、胎児性の腫瘍や肉腫が多いのも小児がんの特徴です。

　大人では胃がん、大腸がんなどの胃腸のがん、肺がん、子宮がんなどの固形のがんが多いのですが、小児がん（固形のもの）には胎児組織と似ているものが見られます。

　子どもの悪性腫瘍（固形のもの）の好発年齢が生後１歳であることから、お母さんのおなかの中でがんがすでに発生しているとも考えられます。

　子どものがんは抗がん剤や放射線に敏感であり、集学的治療の進歩により治癒または長期の生存が期待できます。

　ここでは白血病、神経芽腫、骨軟部腫瘍（肉腫）について解説しました。

子どもの白血病
　子どものがんのなかでもっとも多い病気が白血病で、小児がん全体の３０〜４０％を占めます。年間小児人口の２万から３万人に１人の割合で発病すると言われており、群馬県では１年間に１０人前後の新規の患者が発生する計算になります。

どういう病気？
　全身の血液の細胞は体中の骨の中心にある骨髄という組織で作られています。酸素を運ぶ赤血球、細菌やウイルスなどの外敵と戦う白血球、出血を止めるはたらきをする血小板があります。血液の細胞は骨髄で作られて全身を巡り、一定期間の寿命をすぎると処理されます。正常の骨髄では常に一定量の新しい血液細胞が作られているので、体の中の血液細胞は一定のバランスに保たれています。

　白血病は骨髄の中で不良品の血液細胞（白血病細胞）が大量に作られてしまう病気で、結果として正常な血液の機能が失われることによる症状（骨髄不全症状）と白血病細胞が全身の臓器に入り込むことによる症状（臓器浸潤症状）が起こります。いったん発症してしまった白血病が自然に軽快することはほとんどなく、適切な治療が行われない場合はほぼ確実に生命は奪われます。

どうして白血病になるの？
　多くの成人のがんは加齢の影響が大きく、タバコなどの環境因子がそれに加わることで発病するものと考えられます。したがって、ほとんどのがんは高齢になるほど発生率が高くなるのですが、子どもの白血病は１歳〜６歳に発症のピークがあり、加齢以外の要因が関係することが考えられています。ある種の先天性の病気を持ったお子さんに白血病やそのほかの小児がんが多く発生することや、かつてのチェルノブイリ原子力発電所の事故の後に子どものがんがその地域に多く発症したことなどから、何らかの生まれつきの要因にいくつかの環境因子が加わって発症するのではないかと考えられています。しかし、現在のところほとんどの患者ではっきりした原因は見つからず、どうすれば予防できるのか、あるいは発症を予知できるのか、といったことはまだまだ分かっていません。

白血病の種類
　白血病はその発症の仕方や白血病細胞の性質によって「急性白血病」と「慢性白血病」に大きく分けられます。小児の患者の大部分は急性白血病ですので、以下は急性白血病について述べます。

　白血病細胞は血液細胞の不良品だと書きましたが、どういう細胞の不良品かによってさらに細かく分類されています。血液細胞の中で「リンパ球」という細胞から発生したものが「急性リンパ性白血病:ＡＬＬ」、それ以外の細胞から発生したものが「急性骨髄性白血病:ＡＭＬ」（または急性非リンパ性白血病:ＡＮＬＬ）です。小児の患者ではＡＬＬ対ＡＭＬの比率が８対２くらいです。ちなみに大人では逆に２対８くらいで、このことからも小児と大人の白血病の性質が違うことがうかがわれます。

治療について
　小児白血病は大変な病気ですが、すべてのがんの中で抗がん剤治療（化学療法）がもっとも有効となる病気です。適切な化学療法が行われることでＡＬＬの８０％以上、ＡＭＬの６０％以上の患者が白血病を克服して学校や社会に復帰できています。

　小児白血病の治療で特徴的なこととして、「層別化治療」と「グループ研究」が挙げられます。

　「層別化治療」とは白血病細胞の性質や患者の年齢、発病のパターンなどから、その患者の白血病の「治りやすさ」を予測して、化学療法の強度を決めて治療する方法です。つまり、治りやすいと予測される患者には弱い化学療法を行って副作用をなるべく軽く、治りにくいと予測される患者には強い化学療法を行って助かる確率を上げる、というやり方です。

　「グループ研究」とは先に書いたように白血病や小児がんは発病数が少ない病気ですので、それぞれ個々の医師や治療施設が治療法を考えるのでは効率が悪く、よい治療成績に結びつきません。そこで小児がんを専門とする全国各地の医師、施設がネットワークをつくり、情報交換を行って共同で治療法の開発を行っています。現在、比較的発病数の多いＡＬＬについては全国で４つのグループ、数の少ないＡＭＬについては全国共通の治療法が開発され、日々、治療成績の向上に努めています。近年、地域によるがん治療格差が社会問題になっていますが、小児がんの領域ではこういったグループ研究が長く行われており、どの専門施設でも高い質の治療が受けられるようになっています（図１）。

　群馬県内の小児がんの基幹病院である群馬大学医学部附属病院小児科と群馬県立小児医療センターは東京小児がん研究グループ（ＴＣＣＳＧ）、日本小児白血病・リンパ腫研究グループ（ＪＰＬＳＧ）のメンバーです。

化学療法と造血細胞移植
　現在の化学療法は多種類の抗がん剤を決められたスケジュールに従って投与する「多剤併用療法」が主流です。多剤併用療法を行うことで、効率よく白血病細胞にダメージを与えることができ、また白血病細胞が抗がん剤に抵抗力を持つ現象（耐性化）を防ぎます。一般にＡＬＬは弱〜中程度の化学療法を比較的長期（１年〜３年）、ＡＭＬは強力な化学療法を短期（６カ月前後）行うのが治療成績のよいことが分かっています。これらの化学療法は先に書いたように白血病のタイプとそのほかの要素を加味して個々の患者に合った適切な方法が決定されます。化学療法を行っている間は体の抵抗力が落ちる、貧血、出血、吐き気、脱毛などの副作用が出ますので、原則として入院治療となります。

　造血細胞移植は通常の化学療法での治癒が難しいと予測される悪性度の高い白血病や、治療を終了した後に残念ながら再発してしまった患者に対しての切り札として選択される治療法です。骨髄移植のほか、最近はさい帯血移植（赤ちゃんが生まれるときのへその緒や胎盤から採れる血液）を利用して行われる治療です。健康な骨髄と病気の骨髄を入れ替える、と漠然と説明されますが、超強力な化学療法を行うための補助治療と考えたほうが実際の移植のイメージに近いと思います。強い（＝悪性度の高い）白血病細胞をやっつけるためには強力･大量の抗がん剤が必要になりますが、抗がん剤の強さが一定レベルを超えると正常の骨髄組織も完全に破壊されてしまいます。そのため、破壊された後に他の人からもらった正常の骨髄（あるいはさい帯血）を「移植」して骨髄を再生させる必要があります。これが造血細胞移植です。

　移植する骨髄やさい帯血は誰のものでもよいというわけではなく、ＨＬＡという白血球の型が一致している必要があります。ＨＬＡは兄弟姉妹で２５％の確率で適合しますが、近年の少子化の影響もあり、特に子どもの患者では家族内に適合者が見つからない場合のほうが多くなっています。その場合は骨髄バンクやさい帯血バンクに登録して適合者を探すことになります。群馬大学医学部附属病院小児科ではこれまでに約６０人の小児白血病やその他の小児がんの患者に骨髄移植・さい帯血移植を行っています。

小児特有の腹部腫瘍
　子どもでは、胃がん、大腸がん、肝臓がんなどの大人によく見られる腹部のがんは非常にまれで、代わりに子ども特有の腹部腫瘍がいくつか知られています。代表的なものとしては、神経芽腫、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、肝芽腫といわれるものがあります。これらの腫瘍は、病名にいずれも芽が入っているように、お母さんのおなかにいる胎児の間に、いろいろな臓器を作る際のもと（＝芽）になる細胞が、生後も何らかの理由で、体内に残り、それががん化したものです。このことが子ども、特に低年齢で発症し、逆に大人に少ない理由になっています。ここでは、これらの中で一番多い神経芽腫という病気について解説します。

神経芽腫
　神経芽腫は、子どもの悪性腫瘍のなかで、白血病に次いで多く、また腹部腫瘍の中では最も多く発生する腫瘍です。２歳以下、特に１歳未満に多く年間、小児人口約１万人に１人の割合で発症するといわれています。この腫瘍の多くは腎臓の上にある副腎という臓器から、次いで背骨の両脇にある交感神経節と呼ばれる組織から発生します。

　この腫瘍はおなかの中で大きくなるために、多くがおなか（特に上の方）にしこりを触れたり、おなかが大きくなったことなどを家族が見つけたり、乳児健診で指摘されて発見されます。また、進行した例では、大きくなった腫瘍や転移した腫瘍の圧迫により、顔が腫れたり、眼が飛び出したり、また神経の圧迫により足が痛くなったり動かさなくなったりなどの症状を起こすことがあります。

　神経芽腫は、がん細胞がカテコラミンと呼ばれる物質を作ることが特徴で、カテコラミンは体内でＶＭＡやＨＶＡという物質に変化して尿に排泄されます。従って、尿中のこれらの物質を測定することで神経芽腫の診断が可能となります。この原理を用いて、以前は、生後６カ月ごろから１歳までの尿を集団検診で検査するマススクリーニングが行われていました。その結果、１歳以下の神経芽腫の患者が多く発見できるようになりました。あとで述べるように１歳以下の神経芽腫は比較的治りやすい半面、１歳以上の神経芽腫は治りにくいことが知られています。しかし、マススクリーニングでは、１歳以下の予後のよい患者が多く発見できたものの、積極的な治療が必要な１歳以上の患者が期待されたよりも減少しなかったために、その有用性が疑問視され、現在は中止されています。しかし、ＶＭＡやＨＶＡの検査自体は神経芽腫の診断法としては極めて優れていますので、疑わしい患者に対しては、まず行う検査とされています。

どうして神経芽腫になるの？ 　お母さんのおなかの中にいる胎児期に副腎髄質と交感神経節は、共通の神経芽細胞といわれるものが成熟することによって作られます。しかし、この神経芽細胞が生まれたあとも一部が成熟せずに、からだの中に残ってしまい、最終的にその細胞が異常に増えるようになってしまうことが、この腫瘍の原因であると考えられています。

神経芽腫の予後因子
　神経芽腫には、いくつかの予後を左右する因子があることが知られています。これらを予後因子と呼びますが、これらを組み合わせることにより、その腫瘍が治りやすいか否かを予測することが可能といわれています。代表的な予後因子は以下のものです。

（１）年齢:神経芽腫の一番の特徴でもありますが、年齢により悪性度がまったく異なります。１歳以下で見つかった場合はほとんど助かりますが、１歳以上で発見された場合は、治療が難しくなります。

（２）進行度:腫瘍の進行度に応じて（＝病期）、?、?、?、?Ａ、?Ｂ、?Ｓに分類する日本小児外科学会の分類が広く用いられています。他のがんと同様に病期が進行するに従って病気は治りにくくなります。ただし、遠隔転移しているにもかかわらず、転移部位が骨髄や皮膚に限られ、かつ元の腫瘍が小さい場合（＝?Ｓ期）は、自然に腫瘍が消失してしまう特殊な型が多いために、予後のよいものと考えられ例外的に扱われています。

（３）遺伝子:神経芽腫では、N-mycと呼ばれるがん遺伝子が有名です。このN-mycが腫瘍細胞の中で増えている場合は、治療の成績が極めて悪く、きつい治療を行っても生存率は５０％を下回ってしまいます。一方で、TrK-AやHa-rasと呼ばれる遺伝子が発現している場合は予後がよいと考えられています。

　その他、腫瘍細胞の染色体の数や顕微鏡で見たときの腫瘍細胞の成熟度などが予後因子として知られています。これらの予後因子を組み合わせることで、だいたいの腫瘍の悪性度、たちの悪さが推測できます。

治療について
　比較的治りやすいタイプの腫瘍に対しては、手術で腫瘍摘出するだけか弱い化学療法を組み合わせて治療を行うことで、大部分が治癒します。また、１歳以下で発見された予後のよいものの神経芽腫には、治療をしなくても自然に消えてしまう（自然退縮）ことがあるため、無治療経過観察が選択されることがあります。一方で、予後因子の悪い進行性の腫瘍については、化学療法、手術、放射線療法を組み合わせる集学的治療を行い、腫瘍を極力少なくして、最終的には骨髄移植等を用いた超大量化学療法を行う、非常に強く、長期間の治療が必要になります。治療が強いために、副作用も大きいのですが、進行例に対しては５０％以下の生存率という厳しい状況です。

骨軟部腫瘍（肉腫）
　骨軟部腫瘍とは、骨や筋肉、脂肪にできる腫瘍のことです。それぞれ、骨にできた腫瘍を骨腫瘍、筋肉や脂肪、皮下組織にできた腫瘍を軟部腫瘍といいます。

　悪性の骨軟部腫瘍は、乳幼児期〜学童期にかけて発症がみられ、現在の治療によっても治りにくい場合がある病気です。それぞれの腫瘍に対する治療は、外科手術のほか、抗がん剤による化学療法や放射線照射を組み合わせた治療が行われます。いずれの腫瘍もまれであり、診断と治療には特に専門的な知識が必要となることから、小児科・小児外科はもとより病理診断部、放射線科、整形外科や耳鼻咽喉科、泌尿器科など各専門分野が連携・協力して診療に当たる必要があります。大人のがんと比較し、各腫瘍の発症頻度がとても少ないことから、よりよい治療法の開発、治療の向上を目指し全国的な組織を結成し、治療研究（グループ研究）が行われているものもあります。

横紋筋肉腫
　横紋筋肉腫は筋肉や脂肪、皮下組織に発生する軟部悪性腫瘍のなかで最も頻度の高いもので、日本国内では年間約６０〜８０人程度の患者が発病していると推定されています。１０歳以下に発症する症例が７０％を占め、２〜５歳にピークがあります。筋肉になるもとの細胞ががんになったと考えられていますが、筋肉以外の組織からも発生します。症状は腫瘤の増大によって気づきます。また発生する部位によりさまざまな症状が見られます。頭や首の周囲に発生した場合は、眼球の突出や鼻出血、息苦しい、飲み込みづらい、顔面神経麻痺などがみられ、腹部にできる場合には、便秘や排尿障害、血尿が見られることがあります。

ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）肉腫
　学童期に発症することが多い悪性腫瘍で、原発性悪性骨腫瘍の５〜１０％を占めます。男子にやや多く、１０〜１５歳に発病のピークが見られます。脚や腕の骨のほかに、骨盤や背骨に見られますが、骨以外にもできることがあります。腫瘍細胞が増殖し、骨などの正常組織を破壊、圧迫することで症状が出てくるようになります。痛みで始まることが多く、次第に激しい痛みや腫れが見られます。また、病的骨折や運動麻痺、便秘や排尿障害といった神経の症状がきっかけとなり腫瘍が見つかることもあります。

検査
　診断には、手術や針生検により腫瘍組織を採取して顕微鏡などで調べる検査（病理診断）が必要です。小児悪性固形腫瘍の中で頻度の高い神経芽腫、ウィルムス腫瘍、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、さらに悪性リンパ腫はいずれも通常の顕微鏡検査で見分けることが困難なため、それぞれの腫瘍細胞に特徴的にみられるタンパク質や染色体異常、遺伝子を詳しく調べることで診断を確定します。さらにＸ線や超音波検査、ＣＴやＭＲＩ、シンチグラフィーといった体内の詳細な画像を見ることのできる検査で、腫瘍の大きさや周りの臓器や全身への広がりを評価します。このようにして、腫瘍の種類、病気の進展度（病期）を確定しそれぞれの段階に応じた治療法を選択します。

治療
　腫瘍組織の病理診断と進展度から治療法を選択します。治療は、外科的に腫瘍を摘出する「手術療法」と抗がん剤を全身に投与して腫瘍細胞を死滅させる「化学療法」、手術不能の部位や手術の補助療法として手術前後に行う「放射線療法」を組み合わせて治療が行われます。欧米では、小児悪性腫瘍のグループ研究が古くから行われてきており、治療成績の向上がみられてきております。群馬大学医学部附属病院小児科ではこれらの研究成果に基づく標準的な治療法を行うだけでなく、日本国内で現在進行中のグループ研究にも参加しております。小児悪性骨軟部腫瘍の治療成績は、特に病気の進展度の高いものは、現在でも十分な治癒率が得られておらず、グループ研究によりさらなる有効な治療法の開発を目指していく必要があります。

小児がん経験者

　小児白血病･小児がんの治療は１９８０年代から急速に進歩し、多くの患者が病気を克服して社会復帰できるようになりました。その一方、ほとんどの患者が亡くなっていた時代には分からなかった長期の治療副作用や病気の影響が明らかになってきています。大人と子どもの最大の違いは「成長すること」です。「成長」という単語には単純に体が大きくなるばかりでなく精神的な成熟も含みます。成長期に生命を脅かすような病気にかかること、抗がん剤の投与を受けること、家庭を離れて長期の入院生活を送ることが、小児がんを経験した人が大人になっていく過程でどのような影響を及ぼすのかが次第に明らかになりつつあります。身体的な影響としては身長への影響、甲状腺機能、妊娠、出産への影響など主としてホルモン系への影響を中心にフォローしていくことになります。精神面では小児がん治療の影響をＰＴＳＤ（心的外傷後ストレス障害）としての側面から支援する研究が進んでいます。

　私たちの経験でも高校を卒業する年齢に達した小児がん経験者の多くが医療・福祉に関連した進路を選択されており、闘病体験が成長過程に多かれ少なかれ影響していることを実感します。先進国では国民１０００人に１人が小児がん経験者といわれる時代になり、結婚、出産年齢を迎える人たちも増えてきています。

　こういった小児がん経験者の方々を継続的に支援し、健康管理や必要であれば長期合併症の治療を統一的に行うための体制づくりが国内でも研究班が結成され進んでいます。

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